AD:科学家发现,或能提前10年确定常染色体显性阿尔茨海默病症状出现时间!

来源:奇点糕 | 2023-02-08 17:34:38 |

阿尔茨海默病(AD)的诊断是非常不容易的。


【资料图】

目前临床上常使用的脑脊液(CSF)生物标志物和PET成像检查,要么因为有创而让患者心生畏惧,要么因为价格过于昂贵而让患者望而却步。

近年来,血浆β淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化tau蛋白(p-tau)等生物标志物是AD领域的研究热点。除了Aβ和p-tau之外,血浆中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)也具有极大的临床应用价值[1]。有研究表明,在AD临床前期和痴呆期,活化的星形胶质细胞可释放GFAP进入血液,使得血浆和血清GFAP水平升高[2-3]。

不过当前关于AD,尤其是常染色体显性AD(ADAD),与血浆GFAP的研究比较少。因此,这需要展开更多的研究来探讨血浆GFAP在整个疾病轨迹中升高的时间、与疾病进展的关系,从而更好地发挥血浆GFAP的临床效用。

近日,由澳大利亚麦考瑞大学Ralph N. Martins团队联合荷兰阿姆斯特丹自由大学Charlotte E. Teunissen团队,在顶级期刊Alzheimer"s & Dementia发表重要研究[4]。

该研究团队发现,在预期症状出现的10年前,ADAD突变携带者的血浆GFAP显著高于非携带者。此外,血浆GFAP可鉴别突变携带者的Aβ状态,血浆GFAP水平也随着Aβ病理的出现和疾病的进展而升高。值得注意的是,较高的血浆GFAP与更快的神经变性和认知功能障碍速率相关。

这一发现证明血浆GFAP或可作为早期诊断ADAD,并预测其进展的理想生物标志物。

论文首页截图

接下来,我们就一起来看看这个研究是如何展开的。

本研究从显性遗传性阿尔茨海默病网络(DIAN)队列纳入参与者。参与者接受了全面的临床评估、神经影像学检查以及血液和脑脊液采集。

其中,血浆样本来自86例突变非携带者和98例突变携带者,配对的血清和脑脊液样本来自30例突变非携带者和30例突变携带者(表1)。此外,研究人员根据参与者的年龄与该家族中出现ADAD症状的平均年龄,来确定预计症状出现时间(EYO)。

表1.参与者的基本特征

研究人员首先比较了ADAD突变携带者和非携带者的血浆GFAP浓度,发现突变携带者的血浆GFAP水平均高于非携带者,而且有症状突变携带者的血浆GFAP水平高于无症状者。

他们进一步根据Aβ状态对无症状突变携带者进行分类,发现有症状突变携带者的血浆GFAP水平高于无症状的Aβ阳性和Aβ阴性突变携带者,Aβ阳性无症状突变携带者的血浆GFAP水平高于Aβ阴性无症状突变携带者和非携带者,而Aβ阴性无症状突变携带者和非携带者之间的血浆GFAP水平无显著差异(图1A)。

研究人员还发现,在预期症状出现的10年前(EYO-10),突变携带者的血浆GFAP显著高于非携带者(图1B)。另外,突变携带者和非携带者的这一血浆GFAP浓度差异出现在Aβ异常积累之后(EYO-18.4,图1C),认知下降和结构性神经变性之前(EYO-7.9~-4.2,图1C)。

图1.血浆GFAP的浓度差异

接着,研究人员发现,突变携带者的血浆GFAP与脑Aβ负荷呈正相关(β=0.66,P<0.0001),在无症状突变携带者中上述两者的关系仍然存在(β=0.57,P<0.0001),而在有症状突变携带者没有这样的相关性。

他们根据皮质PiB-PET的四分位数进行分组,发现在突变携带者中四分位数3和4的血浆GFAP水平明显高于1和2(图2A),同时四分位数3和4的PiB-PET测量值已经达到了Aβ阳性水平,这说明了Aβ阳性与Aβ阴性突变携带者的血浆GFAP浓度差异比较大。

研究人员在突变携带者(图2B)和无症状突变携带者(图2C)中观察到,血浆GFAP可以鉴别Aβ负荷。他们还发现,突变携带者的血浆GFAP水平可随着Aβ病理的出现和疾病的进展而升高(图2D)。

图2.血浆GFAP水平与脑Aβ负荷、Aβ状态和临床进展的关系

研究人员也观察到,在整个人群中血浆GFAP与脑Aβ水平、脑结构、FDG-PET测量值(葡萄糖代谢)和认知功能存在相关性(图3)。

他们校正年龄后的敏感性分析发现,除葡萄糖代谢指标以外的其他标志物,与血浆GFAP水平的相关性仍有统计学意义。在突变携带者中也可以发现类似的关系,而在非携带者中却不存在上述相关性。

图3.血浆GFAP水平与标志物的横断面分析

随后,研究人员进一步在突变携带者中开展前瞻性分析,校正年龄和性别后,发现基线高水平的血浆GFAP可以预测未来的海马萎缩(P=0.013),皮质变薄(P=0.001)和认知水平下降(MMSE,P=0.041;CDR-SOB,P=0.013),而与随后葡萄糖低代谢(FDG-PET测量值下降)不相关(图4)。

由于有限的样本量,他们没有探讨基线血浆GFAP浓度与脑Aβ负荷随时间变化的关系。

图4.血浆GFAP水平与标志物的前瞻性分析

最后,研究人员分析了血浆、血清和CSF GFAP之间的相关性,并发现两两之间呈正相关(P<0.005,图5A-C)。

与血浆检测结果一致,与非携带者相比,突变携带者的血清GFAP水平均较高(图5D),有症状突变携带者的CSF GFAP水平也较高(图5E)。

图5.血清和CSF的GFAP水平

研究人员还观察到,在预期症状出现的10.2年前(EYO-10.2),突变携带者的血清GFAP水平显著高于非携带者,这与血浆检测结果类似。

另外,他们还发现,在整个人群中血清GFAP与脑内Aβ负荷呈正相关,但是在突变携带者中并没有这样的相关性。血清GFAP水平与海马体积、楔前叶厚度、脑葡萄糖代谢和认知功能的负相关性比CSF GFAP更强,类似的关系在突变携带者中也存在。

在校正年龄后,突变携带者的血清GFAP与海马体积和认知功能仍呈负相关,而CSF GFAP的检测结果却没有统计学意义。

总的来说,本研究表明在ADAD患者的症状出现10年前血浆GFAP就显著升高,也支持将血浆GFAP作为与认知功能、神经变性和脑Aβ负荷相关的星形胶质细胞反应性的临床生物标志物。

未来,随着更深入研究的开展,血浆GFAP有望成为AD筛查、诊断和进展预测的生物标志物。

参考文献:

[1]. Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: towards clinical implementation. Lancet Neurology. 2022;21:66-77.

[2]. Benedet AL, Milà-Alomà M, Vrillon A, et al. Differences between plasma and cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels across the Alzheimer disease continuum. JAMA Neurol. 2021;78:1471- 1483.

[3]. Oeckl P, Halbgebauer S, Anderl-Straub S, et al. Glial fibrillary acidic protein in serum is increased in Alzheimer’s disease and correlates with cognitive impairment. J Alzheimers Dis. 2019;67:481-488.

[4]. Chatterjee P, Vermunt L, Gordon BA, et al. Plasma glial fibrillary acidic protein in autosomal dominant Alzheimer"s disease: Associations with Aβ-PET, neurodegeneration, and cognition.Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12879. doi:10.1002/alz.12879.

关键词: 研究人员